死亡结构域家族的RIP K1研究获进展

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作为死亡结构域家族蛋白的一员,RIPK1在肿瘤坏死因子TNFa引发的各种病理过程中扮演着重要角色。TNFa是最重要的促炎细胞因子之一,与类风湿性关节炎、肠炎、肌萎缩脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默氏症等多种炎症和神经退行性疾病关系密切。
  RIPK1蛋白由N端激酶结构域、中间结构域和C端死亡结构域组成。N端激酶结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶在调控细胞程序性坏死和RIPK1依赖性细胞凋亡中起决定性作用。中间结构域一方面通过RHIM基序作用参与调控程序性坏死,另一方面通过泛素化作用等参与NFkB和MAPK信号通路的调控。当前研究认为,C端死亡结构域主要负责在TNFa刺激下,TNF受体通过相应的死亡结构域相互作用而对RIPK1进行招募。但从RIPK1被招募到TNF受体到它的激酶活性被激活的关键调控过程尚不清晰。
  近日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心教授袁钧瑛课题组研究发现,RIPK1的C端死亡结构域对其激酶活性的调控发挥着重要作用。该课题组通过突变死亡结构域表面的一个氨基酸位点成功破坏了RIPK1二聚体的形成,该突变并不影响RIPK1与TNFR1、TRADD等其他死亡结构域蛋白的相互作用,从而特异地抑制RIPK1激酶活性但不影响其参与调控的其他信号通路。更重要的是,该氨基酸位点突变在细胞和小鼠模型中均能有效地抵抗TNFa诱导的RIPK1激酶依赖性细胞凋亡和程序性坏死,因此可作为有效治疗靶点,具有良好的应用前景。
  该研究表明,蛋白非催化结构域的微小变化能够通过引发其构象改变,从而有效地调控远端激酶的催化活性。同时,该研究填补了TNFa信号从胞膜表面受体传递到下游胞质死亡执行因子之间的空缺。RIPK1二聚化介导激酶活性也提示蛋白浓度对激酶活性调控具有重要意义,为RIPK1在多种相关人类炎症和神经退行性疾病中表达量显著升高的现象提供了理论依据。
  相关研究成果以Death-domain dimerization mediated activation of RIPK1 controls necroptosis and RIPK1-dependent apoptosis为题,发表在《美国国家科学院院刊》上。该研究得到了国家自然科学基金委重点项目、国家重点研发计划、中科院等的资助。   论文链接死亡结构域家族的RIP K1研究获进展TNFa诱导RIPK1二聚化从而调控激酶活性信号通路图


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